Обновление классификации хронических воспалительных энтеропатий у собак.

Автор статьи: Тристан Мерик, Родольфо Оливейра
Перевод статьи: Нешатаева Дарья Игоревна

Краткое изложение: Хронические воспалительные энтеропатии (CIE) у собак в настоящее время классифицируются в соответствии с клинической реакцией на последовательные испытания лечения. В результате были выделены следующие категории энтеропатий: чувствительные к пищевым продуктам (FREs), чувствительные к антибиотикам(AREs), чувствительные к иммунодепресантам (IREs) и не чувствительные к энтеропатиям (NREs). Хотя та классификация уже почти десять лет приносит пользу клиницистам, обеспечивая стандартизированный подход к лечению CIEs, результаты недавних исследований бросают вызов нашему пониманию лежащей в основе патофизиологии и побуждают к пересмотру этих категорий. Роль диеты была усилена, и кишечная микробиота была признана важным фактором, влияющим на воспаление кишечника. Было показано, что применение антибиотиков приводит к разрушительным и длительным последствиям; таким образом, необходимы подходы, направленные на восстановление разнообразной и функциональной микробиоты (пребиотики, пробиотики пробиотической группы, трансплантация микробиты и т.д.). Впоследствии мы предлагаем обновить классификацию энтеропатий (CIEs), заменив антибиотикочувствительную (AREs) энтеропатиями, зависящими от модуляции микробиоты (MrMREs). Введение такой категории может послужить основой для дальнейших исследований по оценке эффективности вариантов, направленных на восстановление баланса кишечной микробиоты.

 

Резюме: Хронические воспалительные энтеропатии (CIEs) у собак в настоящее время классифицируются в зависимости от реакции на последовательные испытания лечения на пищевые (FREs), антибиотикорезистентные (AREs), иммунодепресанты (IREs) и невосприимчивые энтеропатии (NREs). Недавние исследования показали, что часть собак с NRE в конечном итоге реагируют на дальнейшие диетические испытания и впоследствии неправильно классифицируются. Таким образом, количество собак с NRE среди CIES, вероятно, недооцениваются. Более того, в ходе недавних исследований на собаках было показано, что изменения в составе и функции кишечной микробиоты (дисбактериоз) участвуют в патогенезе CIE. Было показано, что метронидазол и другие антибиотики, которые применялись десятилетиями для лечения собак с AREs, приводят к повышению устойчивости к противомикробным препаратам и пагубному воздействию на кишечную микрофлору. Как следствие, в последние годы клинический подход к лечению CIEs изменился в сторону постепенного отказа от применения антибиотиков и замены их другими методами лечения с целью восстановления разнообразной и функциональной микрофлоры кишечника. Здесь мы предлагаем усовершенствовать классификацию болезней собак, заменив категорию AREs категорией энтеропатий, зависящих от модуляции микробиоты (MrMREs).

 

1.       Ведение

Хронические воспалительные энтеропатии у собак – это группа заболеваний, приводящих к хроническим (т.е. длящимся 3 недели и более) или рецидивирующими клиническими проявлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, включая диарею, рвоту, тошноту, урчание, метеоризм, отрыжку, боли в животе, потерю веса или сочетание этих признаков. Диагноз ставится после исключения внепещивых растройств, вызывающих клинические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, кишечных паразитов, опухолевых и инфекционных заболеваний органов пищеварения [1].

Происхождение воспаления остается предметов споров, но в настоящее время преобладает гипотеза о том, что иммунная система чрезмерно реагирует на факторы окружающей среды (в том числе на продукты питания и микробиоту) у генетически предрасположенных людей. Хронические энтеропатии у собак – то многофакторные заболевания, характеризующиейся хроническим иммунным ответом [2], нарушением проницаемости кишечника [3] и изменением состава и функции кишечной микрофлоры, называемое дисбактериозом [4]. Считается, что хронические воспалительные энтеропатии у собак возникают у генетически предрасположенных пород под влиянием эпигенетических факторов и факторов окружающей среды, которые изменяют иммуно-толератность и вызывают чрезмерную активацию врожденного и адаптивного ответа иммунитета хозяина. Ось микробиота-кишечник-мозг известна своими двунаправленными взаимодействиями между центральной нервной системой и пищеварительным трактом и вызывает больший интерес в связи с возникновением воспалительных заболеваний кишечника. [5]

В Настоящее время CIE классифицируются в зависимости от клинической реакции на лечение как энтеропатии, зависящие от пищевых продуктов (FRE), энтеропатии, зависящие от антибиотиков (AREs), энтеропатии, зависящие от иммунодепрессантов (IREs) и энтеропатии, не реагирующие или рефрактерные к лечению (NREs). Воспалительные заболевания кишечника включают как IREs, так и NREs с выраженным мышечным воспалением. Дополнительная группа CIE, называемая энтеропатиями с потерей белка (PLEs), относится ко всем хроническим энтеропатиям, которые приводят к гипоальбунемии [6,7].

Эта классификация принесла пользу клиницистам, обеспечив стандартизированный и последовательный подход. Однако наши знания продолжают развиваться, и значительные ограничения в настоящее время делают эту систему менее подходящей. Нашей целью было предложить обновленную классификацию, учитывающую последние достижения в области гастроэнтерологии собак. В этом обзоре мы стремимся кратко изложить обоснование существующей классификации, обсудить ее ограничения, подчеркнутые недавними исследованиями, и предложить усовершенствованную классификацию.

 

2.       Существующая классификация CIEs

Истинная распространенность CIEs у собак неизвестна. В специализированных больницах на долю приходится 1-2% случаев, и эти показатели, вероятно, занижены, поскольку около 10-20% консультаций, проводимых в первичных учреждениях, связаны с клиническими проявлениями со стороны желудочно-кишечного тракта [1,6,8].

У собак с хроническими желудочно-кишечными симптомами диагноз CIEs ставится после исключения кишечного паразитизма и вне пищеводных расстройств. В соответствующей с действующей классификацией, при подозрении на CIE проводится несколько диетических исследований, обычно включающих диету с высокой усвояемостью, диету с гидролизованным белком, диету, богатую клетчаткой, и/или новую белковую диету домашнего приготовления с ограниченным количеством ингредиентов [9,10]. Если клинические признаки исчезают после диетического исследования, диагноз относится к категории легких. Если клинические признаки не улучшаются, традиционно рекомендуются антибиотики (в основном метронидазол или тилозин). Если клиническая реакция на антибиотикотерапию адекватна, это классифицируется как ARE. При отсутствии реакции на антибиотики обычно проводится ультразвуковое исследование, чтобы исключить какие-либо очаговые заболевания желудочно-кишечного тракта. Затем требуется гистологическое исследование биоптатов желудочно-кишечного тракта, чтобы подтвердить воспаление слизистой оболочки и исключить диффузные опухолевые заболевания и атипичные инфекции. Затем собакам дают иммунодепресант, и энтеропатия относится к группе IBD (IRE или NRE, в зависимсоти от наблюдаемой реакции). Графическое представление используемых в настоящее время категорий CIEs представлено на рисунке 1 [1].

Рисунок 1. Представление «старой» классификации хронических воспалительных энтеропатий у собак. FRE: энетропатия, зависящая от приема пищи, ARE: энтеропатия, зависящая от приема антибиотиков, IRE: энтеропатия, зависящая от приема иммунодепресантов, NRE: энтеропатия не зависящая от приема пищи, и ВЗК: воспалительное заболевание кишечника при наличии воспаления слизистой оболочки.

На сегодняшний день не было выявлено патогномичных клинических признаков или четких оценочных значений, позволяющих различать CIE.

Энтеропатии, связанные с пищевыми продуктами, составляют большинство случаев CIEs у собак, варьируя от 50 до 65% случаев [1,6,11,12]. Собаки с FREs, по-видимому, моложе собак с IREs (медиана FRE:3 года, диапазон 0-12 месяцев; IRE: 6 лет, диапазон 1-13 лет, при р < 0,001 группе из 203 собак с диагнозом CIEs [12] и проявляют больше клинических признаков, соответствующих заболеванию толстого кишечника. У них более низкий индекс клинической активности хронической энтеропатии у собак (ССECAI) по сравнению с собаками, страдающими AREs или IBD (медиана FRE: 6, диапазон 2-12, медиана ARE:8, диапазон 0-14, медиана IRE:9, диапазон 5-14,        p < 0,001 в группе из 203 собак с диагнозом CIEs) [9,12-14]. Однако не было выявлено никаких полезных пороговых значений для возраста или показателей CCECAI, а также никаких специфических клинических признаков, которые помогли бы предсказать реакцию и пароксизмальная чувствительность к глютену дискезия у бордер терьеров (у 50% пораженных собак проявляются желудочно-кишечные симптомы) включены в категорию FRE [15,16].

У собак с AREs наступает клиническая ремиссия после приема метронидазола, тетрациклина или тилозина. На долю AREs приходится от 15 до 35% случаев CIEs [1,6,12,17]. Предполагаемые основные механизмы включают уменьшение количество вредных бактерий в кишечной микробиоте и, как правило, пряме иммуномоделирующие свойства [18]. В частности, метронидазол и тилозин обладают признанными противовоспалительным действием, модулируя синтез ряда медиаторов и цитокинов [19,20]. Пострадавшим животным, по-видимому, являются молодые собаки крупных пород, среди которых преобладают немецкие овчарки [12,21]. Однако возраст и породы собак в значительной степени совпадают у подтипов CIEs. Рецидивы часты (в проспективном исследовании рецидивы диареи произошли у 12 из 14 собак в течение 30 дней после отмены тилозина) [6,22].

Энтеропатии, вызываемые иммунодепрессантами, поддаются лечению глюкокортикоидами (преднизолон, будесонид), другими иммунодепрессантами (циклоспорин, азатиоприн, хлорамбуцил) или их комбинацией. На долю IRE приходится от 10 до 25% CIES [6].

От 5 до 45% собак с CIEs остаются невосприимчивыми (NREs) [6]. Такие CIEs имеют худший долгосрочный прогноз и высокую частоту эвтаназий [9,23].

Энтеропатии с потерей белка (PLE) включают в себя все энтеропатии, которые усиливают утечку белка и нарушение всасывания, что приводит к гипоальбунемии. Воспалительные PLE считаются тяжелыми формами CIEs. Обычное диагностическое обследование и терапевтический подход к лечению CIEs часто модифицируется в случае гипоальбунемии. Биопсия кишечника обычно берется немедленно для гистологического исследования, и вместо использования последовательного подхода к лечению часто назначают иммунодепрессанты (в основном глюкокортикоиды и хлорамбуцил) на ранней стадии в сочетании с диетой с высокой усвояемостью и ультранизким содержанием жиров, с антибиотиками или без них [1, 24-27]. Кроме того, PLE часто осложнябтся гиперкоагуляцией и, следовательно, требуют тромбопрофилактического лечения [28]. Хотя механизм до сих пор не выяснен, возможно, что этому способствуют снижение активности антитромбина в плазме крови, основное заболевание, а также медикаментозное лечение (глюкокортикоиды), при этом тромбоэмболия легочной артерии является одним из наиболее серьезных осложнений в этих случаях [29,30].

 

3.       Ограничения и пересмотр действующей классификации

3.1. Нацеливание микробиома на эубиоз

В настоящее время хорошо изучена роль кишечной микробиоты в поддержании здоровья людей и животных. Изменения в составе и функциях кишечной микробиты (дисбактериоз) связаны с заболеваниями собак. По сути, наблюдается общее снижение уровня богатсва и разнообразия микробиома. У большинства пораженных собак преобладают типы Pseudomonadota и Actinomycetota, а типы Bacteroidota, Bacillota и Fusobacteria встречаются в меньшем количестве. Среди представителей типа Pseudomonadota наблюдается увеличение численности семейства Enterobacteriaceae. Увеличивается численность представителей Bacteroidota, семейства Paraprevotellaceae и рода Porphyromonas. Наконец, среди представителей типа Bacillota сообщалось о снижении численности Faecalibacterium (единственного вида рода F. рrausnitzii), родов Blautia и Turicibacter, а также Pertacetobacter hiranonis [18,31-35]. Индекс дисбактериоза (DI)был разработан на основе матматического алгоритма с использованием количественного ПЦР-анализа восьми групп бактерий (например, Blautia, Peptacetobacter hiranonis, Esherichia coli, Faecalibacterium, Fusobacterium, Streptococcus, Turicibacter и всех бактерий), которые обычно изменяются у собак с CIEs [36]. DI с пороговым значением 0 отличает собак с хронической воспалительной энтеропатией от здоровых собак с чувствительностью 74% и специфичностью 95%. Этот инструмент позволяет выявить дисбактериоз и проследить за возвращением к эубиозу после соответствующего лечения.

Дисбактериоз кишечника влечет за собой нарушение связанных с микробиологией метаболическиз путей, таких как синтез короткоцепочных жирных кислот (КЖЦ) и индола, биотрансформация желчных кислот (ЖК) и протеолитическая активность [31, 37-46]. Например, КЦЖ (т.е. ацетат, пропинат и бутират) являются основными конечными продуктами кишечной бактериальной ферментации неперевариваемых пищевых компонентов компонентов, таких как пищевые волокна. КЖЦ являются важным источником энергии для колоноцитов; они усиливают барьерную функцию эпителия за счет укрепления потных контактов и регулируют функцию Т-лимфоцитов [45-50]. В другом задокументированном примере деконъюгация и дегидроксилирование первичных ЖК во вторичные выполняется с использованием ферментов, переносимых бактериями кишечной микробиоты (Bacteroides, Clostridium, Bifidobacterium, Lactjbacillus и т.д.) [51]. Сниженная экскреция ЖК была обнаружена у собак с CIEs и предположительно связана со снижением численности Fusobacterium и Peptacetobacter hiranonis [52]. Желчные кислоты были идентифицированы как антибактериальные агенты, регулирующие микробную популяцию кишечника, и как сигнальные лиганды для множества рецепторов (рецептор гормона farnesoid X, рецептор белка Takeda G 5 и т.д.), влияющие как на метаболизм хозяина, так и на иммунный ответ [51].

Эти данные дают некоторые доказательства того, что дисбактериоз кишечника способствует воспалению кишечника и, таким образом, дают обоснование для продвижения терапевтических страдегий, направленных на восстановление эубиоза [40].

 

3.2. В направлении ограничения использования антибиотиков

На протяжении десятилетий метронидазол и другие антибиотики успешно применялись у собак с хроническими желудочно-кишечными симптомами. Однако накапливается информация о вредном воздействии на микробиоту кишечника. Сообщается о стойких изменениях в богатстве и составе микробиоты после лечения метронидазолом и тилозином, что может объяснить частоту клинических рецидивов после прекращения лечения [4,12,22,53-59]. Структура и выводы обубликованных работ, в которых изучаются микробиологические последствия после применения метронидазола или тилозина, обобщены в таблице 1.

 

Таблица 1. Краткое описание исследований, в которых оценивалось влияние лечения метронидазолом и тилозином на микробиоту кишечника у собак.

Антибиотик	Ссылка	Исследование	Выводы
Метронидазол	[60]	В группе из пяти здоровых собак-исследователей дважды в день вводили метронидазол в дозе 12,5 мг/к, а второй группе из пяти здоровых собак-исследователей преднизолон в дозе 1 мг/кг в день в течение 14 дней. Образцы кала были взята на 0, 14, 28 и 42 дней (через 14 и 28 дней после прекращения приема	В группе, получавшей метронидазол, показатели бактериального разнообразия значительно снизились на 14-й день и восстановились после прекращения приема препарата. Бактериальный состав также был значительно изменен метронидазолом на 14-й день и вернулся к исходному уровню на 42-му дню. И наоборот, никакого влияния преднизолона не наблюдалось ни на разнообразие бактерий, ни на их состав.
	[61]	Проспективное нерандомизированное контролируемое исследование. Собаки, которых кормили различными коммерческими рационами, были разделены на три группы: контрольную; группу, получавшую гидролизованный протеин с последующим введением метронидазола; и группу, получавшую только митронидазол.	Метронидазол значительно измени состав микробиоты у собак, получавших только метронидазол, и эти изменения полностью не исчезли через 4 недели после прекращения лечения. Одновременно наблюдалось повышение общего содержания лактата в фекалиях и снижение содержания дезоксихолевой кислоты и литохолевой кислоты (вторичных желчных кислот) в фекалиях.
	[62]	В 8-недельном перекрестном исследовани были 12 здоровых взрослых самок собак. Всех собак кормили контрольным рационом в течение 2 недель, а затем случайным образом расределяли в одну из двух групп лечения (только диета или диета +1% пребиотик GNU100) в течение еще 6 недель. Со 2-й по 4-ю недели собакам перорально вводили метронидазол (20 мг/кг) два раза в день	Метронидазол снижает альфа -разнообразие микробов в фекалиях и количество Blautia, Fusobacterium (род , относящийся к типу Fusobacteria), Turicibacter, Peptacetobacter hiranonis и Faecalibacterium , а также увеличивает количество фекальных стрептококков (род, относящийся к типу Bacillota) и кишечной палочки (вид, относящийся к типу Bacillota). Pseudomonadota). Метронидазол также повышал концентрацию первичных желчных кислот в фекалиях и снижал концентрацию вторичных желчных кислот. К 8-й неделе большинство изменений вернулись к исходному уровню.
Тилозин	[56]	Шестнадцать здоровых собак были рандомизированы для получения тилозина в дозе 20 мг/кг или капсулы плацебо каждые 12 часов в течение 7 дней. Микробиоту оценивали с помощью секвенирования гена 16S рРНК. Определяли уровень неконъюгированных желчных кислот.	В образцах, взятых у собак, получавших тилозин, наблюдалось снижение бактериального разнообразия, характеризующееся уменьшением количества анаэробов Fusobacteriaceae (семейство Fusobacteria) и Veillonellaceae (семейство Bacillota) на 7-й день. Концентрация первичных неконъюгированных желчных кислот в фекалиях была увеличена на 21-й и 63-й день по сравнению с предыдущим днем. 0 у собак, получавших тилозин. После отмены тилозина на 63-й день изменения не были равномерными.
	[63]	Влияние тилозина in vitro, отдельно или в сочетании с пробиотиками, на фекальную суспензию собак или остатки сухого корма для собак, переваренного in vitro.	Применение тилозина приводило к снижению общего количества летучиз жирных кислот и лактобактерий; увеличению количества Peptacedobacter cluster I через 6 часов: и повышению рН, спермидина и количества кишечной палочки на протяжении всего исследования. В сочетании с тилозином пребиотики нейтрализовали некоторые нежелательные эффекты лечения антибиотиками.
	[64]	Проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Шестнадцать здоровых собак получали тилозин в дозе 20 мг/кг один раз в день (1-7-й день) и были случайным образом распределены для получения либо одной трансплантации фекальной микробиоты (FMT) с помощью клизмы (8-й день), либо ежедневных пероральныз капсул FMT (8-21-й дни), либо ежедневных капсул плацебо (8-21-й дни).	Тилозин изменил численность большинства исследованных бактерий и вызывал значительное снижение концентрации вторичных желчных кислот в фекалиях к 7-му дню у всех собак. Однако большинство параметров вернулись к исходному уровню к 14-му дню у всех собак.
	[53]	Тилозин вводили в дозе от 20 до 22 мг/кг каждые 24 часа в сутки в течение 24 часа в течение 14 дней пяти здоровым собакам с уже существующим свищом тощей кишки. Образцы соскоба тощей кишки были взяты через фистулу на 0, 14 и 28 день.	Во время лечения тилозином микробное разнообразие было снижено. На 14-й день количество энтерококкоподобных организмов (род Bacillota phylum), Pasteurella spp. (род Pseudomonadota phylum) и Dietzia spp. (genus of Actinomycetota phylum) значительно увеличилось, а доля Spirochaetes (класс Spirochaetota phylum), Streptomycetaceae (семейство Actinomycetota phylum) и Prevotellaceae (семейство Bacteroidota phylum) значительно снизилась. На 28-й день доля микроорганизмов подобных E. coli, была увеличена по сравнению с 0-м днем, филогенетический состав микробиоты был аналогичен таковому на 0-й день только у двух из пяти собак, Spirochaetes, Streptomycetaceae и Prevotellaceae не восстановились.

 

Кроме того, растет обеспокоенность по поводу устойчивости к противомикробным препаратам, которая является одной из наиболее серьезных и неизбежных проблем, связанных со здоровьем, во всем мире. Отчет показал, что 54% ​​изолятов Clostridium perfringens, выделенных от домашних собак с острой диареей имели сниженную восприимчивость к метронидазолу, включая собак, не проходивших ранее лечение антибиотиками, что позволяет предположить, что резистентные штаммы могут передаваться от одного человека к другому [65]. Как следствие, собаки считаются возможным резервуаром для резистентных к антибиотикам бактериальных штаммов [66–70].

В результате клинический подход к CIEs в последние годы эволюционировал в сторону постепенного отказа от использования антибиотиков и их замены подходами, направленными на восстановление функциональной микробиоты кишечника [71].

 

3.3. Восстановление микробиоты кишечника

В последние годы было изучено несколько стратегий, направленных на восстановление функциональности дисбиотической микробиоты кишечника, которые включают изменения в рационе питания; использование пребиотиков, пробиотиков, симбиотиков, постбиотиков и трансплантацию фекальной микробиоты.

·         Пребиотики — это нежизнеспособные субстраты, которые служат питательными веществами для полезных микроорганизмов. Они влияют на состав бактериальных сообществ, а также на микробную метаболическую активность, включая синтез короткоцепочечных жирных кислот [72]. Исследования на моделях грызунов и людях, страдающих от IBD, продемонстрировали преимущества использования пребиотиков, которые уменьшают гистологические поражения, провоспалительные цитокины и окислительный стресс [73–79]. Хотя общий уровень доказательств эффективности пребиотиков у людей с IBD низок, результаты двух рандомизированных клинических испытаний (RCTs) представляют интерес [80,81]. Они оценили пророщенный ячменный корм (GBF), диетическое волокно, классифицированное как пребиотик, которое, как было продемонстрировано, снижает показатели клинической активности заболевания. У собак с CIEs были проведены два RCTs для оценки потенциальных преимуществ пребиотиков [82,83]. В первом RCTs β-глюканы и маннановые олигосахариды (МОSs) не давали никаких существенных клинических преимуществ у собак, страдающих от CIE; однако исследование было недостаточным (с девятью собаками в группе с добавками и десятью собаками в группе плацебо) [82]. Во втором RCT собаки с хронической диареей, реагирующие на гидролизованную диету (FRE), были случайным образом распределены либо в группу с добавками β-глюканов, МОСs, хондроитинсульфата и гликозаминогликанов, либо в группу плацебо. Между группами не было выявлено существенных различий в частоте рецидивов после возвращения к исходной диете между группами, но исследование также было недостаточным (с восемью собаками в тестовой группе против пяти в контрольной группе) [83]. В более позднем RCT симбиотическая добавка IgY (пробиотики: Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Enterococcus faecium и Bacillus subtilis; пребиотики: бета-глюканы, MOS и D-манноза; иммуноглобулин IgY, полученный из желтка куриного яйца) привела к снижению уровней фекального кальпротектина и сывороточного С-реактивного белка; увеличению количества слизистых Clostridia толстой кишки (класс типа Bacillota) и Bacteroides (род типа Bacteroidota); и снижению количества Enterobacteriaceae у собак CIE. В этом исследовании не было продемонстрировано никаких клинических преимуществ [84]. Таким образом, доказательств какой-либо пользы не существует у собак и остается низкой у людей; тем не менее, не было зарегистрировано никаких побочных эффектов у обоих видов. Добавление фруктоолигосахаридов (FOS) может быть более перспективной стратегией и заслуживает изучения [85,86].

·         Всемирная организация здравоохранения определяет пробиотики как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу для здоровья хозяина» [87]. У собак, страдающих от CIEs, RCTs, изучающие пользу пробиотиков, остаются редкими [84,88]. Многоштаммовый пробиотик VSL#3 сравнивали с преднизолоном/метронидазолом у собак, страдающих от IBD [89]. Значительное улучшение показателей CCECAI было обнаружено в обеих группах на 90-й день по сравнению с показателями на 0-й день. В другом контролируемом исследовании собакам с IBD назначали обычное лечение (гидролизованный белковый рацион, преднизолон и антибиотик) отдельно или в сочетании с Saccharomyces boulardii (109/кг BID). Использование дрожжей было связано с более низким показателем CCECAI на 45-й и 60-й дни [90]. Хотя доказательств пока мало, эти данные подтверждают использование пробиотиков у собак с CIEs. Основываясь на индивидуальном опыте и на исследовании VSL#3, следует рассмотреть возможность использования пробиотиков с несколькими штаммами.

·         Симбиотики являются результатом сочетания пре- и пробиотиков в одном продукте и недавно приобрели популярность для использования у собак и кошек. Хотя исследования об их эффективности немногочисленны, они кажутся многообещающими вариантами с точки зрения требований [84].

·         Постбиотики относятся к мертвым микроорганизмам или продуктам микробного метаболизма, полезным для здоровья кишечника [91]. Хотя постбиотики не включают живые микроорганизмы, они могут обладать полезными свойствами, основанными на их плейотропных эффектах, включая противовоспалительные, антиоксидантные, иммуномодулирующие и противораковые свойства [92,93]. После исчерпывающего обзора литературы мы не нашли ни одного исследования, изучающего использование продукта только с постбиотическими свойствами у собак с CIEs. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT) в настоящее время признана стандартом лечения людей, страдающих рецидивирующей инфекцией Clostridioides difficile [94]. Имеющиеся данные предполагают благоприятные эффекты FMT у пациентов с легким или умеренным язвенным колитом (UC), но недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать этот терапевтический метод в рутинной клинической практике, и его использование в настоящее время ограничено исследовательскими условиями [95]. У собак на сегодняшний день опубликованы только одно RCT, одно проспективное исследование и шесть отчетов/серий случаев использования FMT у собак с CIEs/IBD [96–103]. В RCT собакам с IBD давали либо FMT, либо стерильную солевую клизму в качестве плацебо в дополнение к преднизолону и гидролизованной диете [102]. Показатели CCECAI значительно улучшились в обеих группах, но существенных различий между группами не было. Исследование, однако, было недостаточным (семь собак в группе FMT и шесть собак в контрольной группе) и могло бы выиграть от повторения с более крупными когортами собак. Никаких неблагоприятных эффектов не наблюдалось у собак, которым была проведена FMTs. Самое крупное исследование представляет собой ретроспективную серию случаев 41 собаки с CIEs, не реагирующими на диету, пробиотики или иммуносупрессию [101]. Включенные собаки получили от одной до пяти FMTs со свежезамороженными фекалиями через ректальные клизмы. У 31/41 собаки (76%) FMT была связана с клиническим улучшением. У 20/41 собаки доза кортикостероидов могла быть уменьшена, а лечение антибиотиками было прервано. Индекс активности воспалительного заболевания кишечника у собак (CIBDAI) значительно снизился. Однако исследование не включало контрольную группу, чтобы лучше оценить роль FMT в наблюдаемом улучшении [101]. Как и у людей, имеющиеся данные могут подтвердить использование FMT у собак с CIEs, хотя доказательства остаются ограниченными и требуют дальнейшей оценки в исследовательских условиях.

·         Интересно, что в недавней публикации сообщается о клинической ремиссии у двух собак, страдающих от NREs, при использовании холестирамина, секвестранта желчных кислот. Предполагается, что благоприятные эффекты обусловлены коррекцией избыточных первичных желчных кислот, возникающих в результате дисметаболизма желчных солей, связанного с дисбактериозом кишечника (снижение количества бактерий, переносящих дегидрогеназу желчных солей), или снижением экспрессии рецепторов апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBT) на щеточной кайме подвздошной кишки у собак с CIEs [104].

В таблице 2 перечислены соответствующие исследования по стратегиям модуляции микробиоты кишечника у собак с CIE.

Таблица 2. Краткое описание исследований, оценивающих влияние различных стратегий на модуляцию микробиоты кишечника.

Стратегия	Ссылка	Исследование	Выводы
Пребиотик	[82]	Двадцать семь собак с IBD были рандомизированы для кормления хондроитинсульфатом и пребиотиками (резистентный крахмал, β-глюканы и маннаолигосахариды) или плацебо в дополнение к гидролизованной диете и были оценены через 30, 60, 90 и 180 дней лечения.	Не было обнаружено существенных различий между группами ни в одной точке по CIBDAI, ни по гистологическому показателю WSAVA или фекальной микробиоте, оцененной с помощью ПЦР-RLFP.
	[83]	Тринадцать собак с FREs были рандомизированы для кормления комбинацией пребиотиков (β-глюканов и маннанолигосахаридов), хондроитинсульфата и гликозаминогликанов или плацебо в дополнение к гидролизованной диете в течение 10 недель. Частота рецидивов контролировалась каждые 2 недели до 18-й недели.	Не было обнаружено существенных различий с течением времени или между группами по CCECAI, эндоскопической оценке или гистологической оценке, а также по частоте рецидивов после переключения на исходную диету.
Пробиотик	[88]	Систематический обзор клинического эффекта пробиотиков в профилактике или лечении желудочно-кишечных заболеваний у собак, включая двенадцать исследований, касающихся острых желудочно-кишечных заболеваний и пять хронических желудочно-кишечных заболеваний. Текущие данные указывают на очень ограниченный и возможно, клинически незначимый эффект для профилактики или лечения острых желудочно-кишечных заболеваний.	Для хронических желудочно-кишечных заболеваний диетическое вмешательство остается основным ключом в лечении, тогда как пробиотическая добавка, по-видимому, не добавляет значительного улучшения.
	[89]	Двадцать собак с ВЗК были рандомизированы для получения многоштаммового пробиотика (VSL#3) или преднизолона/метронидазола, наблюдались в течение 60 дней и повторно оценивались через 30 дней после завершения лечения.	CIBDAI и показатели гистологии двенадцатиперстной кишки снижались между 0 и 90 днями в обеих группах.
	[90]	Двадцать собак с CIEs были рандомизированы для получения Saccharomyces boulardii (109/кг BID) или плацебо в дополнение к обычному лечению (гидролизованный белковый рацион, преднизолон и антибиотик) в течение 60 дней.	Введение дрожжей было связано с более низким показателем CCECAI на 45-й и 60-й дни.
Симбиотики	[84]	Двадцать четыре собаки с CIE были рандомизированы для кормления гидролизованной диетой и введения симбиотических IgY (β-глюканов, маннанолигосахаридов, D-маннозы, Lactobacillus acidophilusn, Lactobacillus casei, Enterococcus faecium, Bacillus subtilis и иммуноглобулина IgY, полученного из желтка куриного яйца) или плацебо в течение 6 недель.	У собак, которым вводили добавку, наблюдалось снижение уровня фекального кальпротектина и высокочувствительного С-реактивного белка через две недели после лечения, снижение уровня hs-CRP через две и шесть недель после лечения, увеличение количества слизистых Clostridia и Bacteroides и снижение количества Enterobacteriaceae в биоптатах толстой кишки по завершении исследования.
Трансплантация фекальной микробиоты	[96]	Анализ разнообразия, дифференциальный анализ численности и алгоритмы машинного обучения были применены для исследования различий в составе микробиома между здоровыми и собаками, пораженными CIE до FMT, в то время как изменения CCECAI и метрики микробного разнообразия использовались для оценки эффектов пероральных лиофилизированных фекальных капсул микробиоты.	При сравнении здоровых/пре-FMT были отмечены различия в альфа- и бета-разнообразии, и был выявлен список дифференциально обильных таксонов. Улучшение клинических признаков было отмечено у 74% (20/27) собак, пораженных CIE, вместе с снижением CCECAI. Изменения альфа- и бета-разнообразия между до и после FMT наблюдались для каждого получателя, с высокой гетерогенностью в ответе.
	[97]	10-летний той-пудель с диагнозом IBD получил девять FMTs с помощью ректальной клизмы в течение 6 месяцев. Анализ последовательности 16S рРНК был проведен до и после FMT.	Разнообразие фекальной микробиоты после FMT напоминало разнообразие фекальной микробиоты здоровой собаки-донора. Клинические симптомы значительно улучшились в отношении изменений в фекальной микробиоме. Никаких наблюдаемых побочных эффектов не было отмечено.
	[98]	FMT были проведены у девяти собак с IBD. Фекальная микробиота была исследована с помощью секвенирования 16S рРНК у трех собак.	Доля Fusobacteirum в фекальной микробиоме после FMT увеличилась, а CIBDAI снижался у всех собак.
	[99]	7-летняя собака породы сиба с диагнозом NRE с потерей белка получила одну FMT вместе с хлорамбуцилом.	Одна FMT с помощью эндоскопической процедуры в слепую кишку и толстую кишку резко восстановила клинические признаки и клинико-патологические отклонения и исправила дисбактериоз у собаки. Рецидивов или неблагоприятных событий не наблюдалось.
	[100]	6-летняя собака породы лабрадор с диагнозом IBD получила FMT в форме замороженных пероральных капсул (пять капсул/10 кг веса тела в течение пяти последовательных дней вместе с преднизолоном).	CIBDAI перешла от легкого к клинически незначительному заболеванию за 21 день. В течение 18 месяцев после FMT у собаки было несколько рецидивов, определенных как более легкие, чем до FMT. Неблагоприятных эффектов не сообщалось.
	[101]	Сорок одна собака с CIEs, не отвечающая на диету, пробиотики или иммуносупрессию. Включенные собаки получили от одного до пяти FMTs со свежезамороженными фекалиями через ректальные клизмы.	У 31/41 собаки (76%) FMT была связана с клиническим улучшением. У 20/41 собаки доза кортикостероидов была снижена, а прием антибиотиков был прерван. CIBDAI значительно снизился.
	[102]	Тринадцать собак с IBD были рандомизированы для получения FMT или плацебо через ректальную клизму, вместе с кортистероидной терапией и гипоаллергенной диетой, и наблюдались в течение одного месяца.	Значительных различий в CCECAI между группами не обнаружено.
	[103]	Шестнадцать собак с IBD получили FMT, девять с помощью эндоскопической процедуры, пять из них также получили трансплантат перорально, а семь получили замороженные капсулы. Они находились под наблюдением в течение 3 месяцев. Во время трансплантации все субъекты принимали иммунодепрессанты, антибиотики или и то, и другое.	Клиническое улучшение было показано у большинства пациентов после трансплантации, выполненной перорально или эндоскопически.
Секвестранты желчных кислот	[104]	Одна собака с NRE и одна с IRE, но с неприемлемыми побочными эффектами кортикостероидов, получили холестирамин (2 г каждые 12–24 ч).	Лечение холестирамином привело к заметному улучшению консистенции фекалий, частоты дефекации и уровня активности у обеих собак.

 

1.1. Подтверждение важности диеты.

Изменения в диете остаются самым простым способом модуляции кишечной микробиоты. В дополнение продуктам, обогащенных клетчаткой, которые действуют как пребиотики, продукты с гидролизованными белками, изначально разработанные для снижения иммуногенности, также показали благоприятное воздействие на состав кишечной микробиоты и на биотрансформацию желчных солей [40]. Поэтому предполагается, что клиническое улучшение, наблюдаемое при гидролизованных диетах, не связано исключительно с их иммунным эффектом, но также с их полезным воздействием на кишечную микробиоту.

Несколько серий случаев подтверждают роль изменений в диете, показывая, что случаи, первоначально классифицированные как NREs, могут быть в конечном итоге переклассифицированы как FREs после дополнительной диетической модификации. В проспективном исследовании сообщалось, что клиническая ремиссия была достигнута у восьми из десяти собак с стероид-резистентными воспалительными PLEs с использованием дополнительного диетического исследования в качестве единственного изменения лечения [105]. Другое ретроспективное многоцентровое исследование, проведенное на 142 собаках, страдающих от CIEs, изначально классифицировало 18% случаев как NREs. Однако 88% из этих «NREs» затем были оспорены новой коммерческой или домашней диетой, и 68% из них ответили [106]. Затем оказывается, что, хотя и признано первым шагом текущего подхода, основанного на лечении, диетическая польза не полностью исследована у некоторых собак перед переходом к другим методам лечения. Это могло быть результатом разочарования владельцев из-за повторных испытаний без ответа. Последние данные о «реагирующих на пищу NREs» побуждают владельцев придерживаться по крайней мере одной диеты из каждой из следующих категорий в течение 2 недель: коммерческая высокоусвояемая диета, коммерческая новая животная белковая или гидролизованная диета, домашняя диета с ограниченным количеством ингредиентов и домашняя новая белковая диета. Кроме того, данные свидетельствуют о том, что клиницисты должны повторять диетические исследования в случае CIEs, не ответивших должным образом на иммуносупрессию.

Кроме того, две недавние публикации предположили, что по крайней мере некоторые воспалительные PLEs реагируют только на диету. В серии случаев одиннадцати йоркширских терьеров, страдающих подтвержденными (n = 4) или предполагаемыми (n = 7) воспалительными PLEs, которые все лечились изменением диеты без применения иммунодепрессанта, клинические и биологические улучшения наблюдались у восьми собак [25]. В другой серии случаев 27 собак с подтвержденными воспалительными PLEs, которые лечились только диетой с ультранизким содержанием жиров, у 23 собак наблюдалось улучшение (полный ответ у 12/27 собак и частичный ответ у 11/27 собак) [107]. Интересно, что пороговое значение CCECAI, равное восьми, показало чувствительность 83% и специфичность 89% для различения реагирующих на пищу и не реагирующих на пищу. Поэтому диета с ультранизким содержанием жиров может быть полезна в качестве лечения первой линии у многих собак, страдающих от воспалительных PLEs низкой или средней клинической тяжести. В зависимости от ответа на лечение PLEs можно подразделить на либо на реагирующие на пищу PLEs (FR-PLE), либо на не реагирующие на пищу PLEs, требующие дополнительного лечения иммунодепрессантами, а затем на подклассы на реагирующие на иммунодепрессанты PLEs (IR-PLE) или не реагирующие на иммунодепрессанты PLEs (NR-PLE).

 

2.       Предложение по уточненной классификации CIE у собак

Предложение по обновленной классификации CIE у собак представлено на рисунке 2.

Рисунок 2. Предложение по уточненной классификации хронических воспалительных энтеропатий. FRE: пищевая энтеропатия, FR-PLE: пищевая энтеропатия с потерей белка, MrMRE: микробиота-зависимая модуляционно-зависимая энтеропатия, IRE: иммунодепрессант-зависимая энтеропатия, IR-PLE: иммунодепрессант-зависимая энтеропатия с потерей белка, NRE: нечувствительная энтеропатия и NR-PLE: нечувствительная энтеропатия с потерей белка.

 

2.1. Укрепление позиций FRE

Несколько аргументов приводят к изменению размера категории FRE и мнению, что ее доля, безусловно, занижена:

1.       В нескольких исследованиях сообщается, что часть NREs на самом деле являются неопознанными FREs, что увеличивает долю FREs и подкрепляет идею о том, что тестирование изменений в рационе питания является краеугольным камнем диагностического и терапевтического подхода к хроническим расстройствам пищеварения у собак [105,106].

2.       Кишечный дисбактериоз стал важным фактором, способствующим воспалению кишечника у людей и животных. Поскольку диета является наиболее эффективным средством модуляции кишечной микробиоты, вполне вероятно, что часть положительных эффектов, наблюдаемых клинически, обусловлена ​​восстановлением баланса кишечной микробиоты.

3.       Наконец, часть PLEs реагирует на изменения в диете и, следовательно, попадает в категорию FRE и может быть отнесена к подкатегории FR-PLE. На практике всегда сложно ограничить лечение изменениями в диете у потенциально нестабильного животного. Оценка CCECAI может быть ценным инструментом для различения случаев, которые могут выиграть от одних только изменений в диете (CCECAI < 8), от случаев, требующих также введения иммунодепрессанта (CCECAI > 8) [107].

 

2.2. Замена AREs на MrMREs.

Использование антибиотиков при лечении CIEs постепенно заменялось другими подходами к лечению дисбактериоза кишечника. Термин «идиопатический дисбактериоз кишечника» был предложен другими, но не отражает масштаб существующих вариантов лечения [108]. Мы предлагаем заменить AREs категорией, которая охватывает все методы модуляции кишечной микробиоты (энтеропатия, связанная с модуляцией микробиоты — MrMRE). Эта категория будет включать энтеропатии, реагирующие на пребиотики, пробиотики, постбиотики, симбиотики, трансплантацию фекальной микробиоты, секвестранты желчных кислот и определенные изменения в диете. В этой концепции FRE и MrMRE частично совпадают, потому что изменение диеты может привести к клиническому улучшению, относимому к модуляции микробиоты или другому иммунному или неиммунному механизму. Категория MrMRE имеет преимущество в том, что ее можно адаптировать с течением времени, поскольку разумно предположить, что в ближайшие годы появятся новые моделизации.

Надежного диагностического критерия для категории MrMRE не существует. Клиническая значимость использования индекса дисбиоза для прогнозирования ответа на стратегии модуляции микробиоты еще не была доказана. Этот инструмент по-прежнему представляет интерес для мониторинга животных, страдающих дисбиозом кишечника. Связь гипокобаламинемии, гиперфолатемии и нормальной сывороточной трипсиноподобной иммунореактивности, хотя и очень нечувствительна, должна вызвать у нас подозрение на дисбиоз кишечника (повышенное потребление витамина B12 и повышенная выработка фолиевой кислоты отклоняющейся микробиоты) [109]. Гипокобаламинемия остается неспецифическим наблюдением, поскольку может возникать при экзокринной недостаточности поджелудочной железы, подвздошной мальабсорбции или синдроме Имерслунда-Гресбека [109].

 

4.3 Сокращение числа случаев возникновения IRE и NRE

Из-за растущей доли, занимаемой FREs и MrMRES, IREs и NREs теперь, по-видимому, составляют меньшинство CIEs. Для определения их реальных пропорций необходимы новые эпидемиологические исследования. Кроме того, новые методы лечения (включая секвестранты желчных солей и специфические пре-/про-/постбиотики, направленные на восстановление функциональной микробиоты), которые должны появиться как полезные варианты в подгруппах больных людей, могут дополнительно привести к сокращению доли собак, подходящих для иммуносупрессии, или собак, которые не реагируют ни на какое лечение.

Диагностика IRE и NRE остается сложной, поскольку она является кульминацией полного процесса исключения всех других причин, включая FRE и MrMRE. Исследование показало, что концентрация сывороточного СРБ 9,1 мг/л или выше отличает собак с IRE от собак с FRE или ARE с чувствительностью 72% и специфичностью 100% [110]. Использование тестирования СРБ для выявления собак с IRE может быть клинически значимым, но для подтверждения этого результата необходимы дальнейшие исследования, проведенные с текущей классификацией на больших группах.

 

3.       Выводы

В заключение мы предложили уточненную классификацию CIEs у собак, которая учитывает последние достижения в нашем понимании этих заболеваний. Наиболее значимыми новыми идеями являются следующие: (1) изменения в рационе считаются более важными; (2) сокращение использования антибиотиков оставляет место для нескольких стратегий модуляции кишечной микробиоты; и (3) случаи, требующие использования иммуносупрессивной терапии, по-видимому, встречаются реже, чем предполагается в настоящее время.

Микробиота-связанные модуляционно-чувствительные энтеропатии (MrMREs) могут охватывать важную часть CIEs, сосредоточившись на устранении ключевого патогенного элемента. Однако наилучший способ восстановления баланса кишечной микробиоты еще предстоит выяснить. Будущие исследования таких вариантов должны быть направлены на проверку их способности восстанавливать функциональную микробиоту.

Вклад авторов: Концептуализация, N.D.-M., T.M. and J.H.; методология, N.D.-M., T.M. and J.H.; написание — подготовка оригинального черновика, N.D.-M., T.M. and J.H.; написание — рецензирование и редактирование, N.D.-M., T.M., O.S., A.D., S.V., R.O.L. and J.H. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование: Данное исследование не получало внешнего финансирования.

Заявление об информированном согласии: Неприменимо.

Заявление о доступности данных: Неприменимо.

Конфликты интересов: T.M. и J.H. получили финансирование исследований от Royal Canin®. ROL также получила финансирование исследований от Royal Canin, Hill's® и Purina. Все эти производители продают гидролизованные диеты для собак.

Ссылки

1. Dandrieux, J.R.S. Inflammatory Bowel Disease versus Chronic Enteropathy in Dogs: Are They One and the Same? J. Small Anim. Pract. 2016, 57, 589–599. [CrossRef]

2. Hernandez, J.; Rouillé, E.; Chocteau, F.; Allard, M.; Haurogné, K.; Lezin, F.; Hervé, J.M.; Bach, J.-M.; Abadie, J.; Lieubeau, B. Nonhypoalbuminemic Inflammatory Bowel Disease in Dogs as Disease Model. Inflamm. Bowel Dis. 2021, 27, 1975–1985. [CrossRef]

3. Kobayashi, S.; Ohno, K.; Uetsuka, K.; Nakashima, K.; Setoguchi, A.; Fujino, Y.; Tsujimoto, H. Measurement of Intestinal Mucosal Permeability in Dogs with Lymphocytic-Plasmacytic Enteritis. J. Vet. Med. Sci. 2007, 69, 745–749. [CrossRef]

4. Pilla, R.; Suchodolski, J.S. The Role of the Canine Gut Microbiome and Metabolome in Health and Gastrointestinal Disease. Front. Vet. Sci. 2020, 6, 498. [CrossRef] [PubMed]

5. Günther, C.; Rothhammer, V.; Karow, M.; Neurath, M.; Winner, B. The Gut-Brain Axis in Inflammatory Bowel Disease—Current and Future Perspectives. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8870. [CrossRef]

6. Dandrieux, J.R.S.; Mansfield, C.S. Chronic Enteropathy In Canines: Prevalence, Impact And Management Strategies. Vet. Med. Res. Rep. 2019, 10, 203–214. [CrossRef] [PubMed]

7. Heilmann, R.M.; Steiner, J.M. Clinical Utility of Currently Available Biomarkers in Inflammatory Enteropathies of Dogs. J. Vet. Intern. Med. 2018, 32, 1495–1508. [CrossRef] [PubMed]

8. O’Neill, D.G.; James, H.; Brodbelt, D.C.; Church, D.B.; Pegram, C. Prevalence of Commonly Diagnosed Disorders in UK Dogs under Primary Veterinary Care: Results and Applications. BMC Vet. Res. 2021, 17, 69. [CrossRef]

9. Allenspach, K.; Wieland, B.; Gröne, A.; Gaschen, F.P. Chronic Enteropathies in Dogs: Evaluation of Risk Factors for Negative Outcome. J. Vet. Intern. Med. 2007, 21, 700–708. [CrossRef]

10. Mandigers, P.J.J.; Biourge, V.; van Den Ingh, T.S.G.A.M.; Ankringa, N.; German, A.J. A Randomized, Open-Label, PositivelyControlled Field Trial of a Hydrolyzed Protein Diet in Dogs with Chronic Small Bowel Enteropathy. J. Vet. Intern. Med. 2010, 24, 1350–1357. [CrossRef]

11. Kawano, K.; Shimakura, H.; Nagata, N.; Masashi, Y.; Suto, A.; Suto, Y.; Uto, S.; Ueno, H.; Hasegawa, T.; Ushigusa, T.; et al. Prevalence of Food-Responsive Enteropathy among Dogs with Chronic Enteropathy in Japan. J. Vet. Med. Sci. 2016, 78, 1377–1380. [CrossRef]

12. Allenspach, K.; Culverwell, C.; Chan, D. Long-term Outcome in Dogs with Chronic Enteropathies: 203 Cases. Vet. Rec. 2016, 178, 368. [CrossRef]

13. Münster, M.; Hörauf, A.; Bilzer, T. Assessment of disease severity and outcome of dietary, antibiotic, and immunosuppressive interventions by use of the canine IBD activity index in 21 dogs with chronic inflammatory bowel disease. Berl. Munch. Tierarztl. Wochenschr. 2006, 119, 493–505. [PubMed]

14. Allenspach, K.; Rüfenacht, S.; Sauter, S.; Gröne, A.; Steffan, J.; Strehlau, G.; Gaschen, F.P. Pharmacokinetics and Clinical Efficacy of Cyclosporine Treatment of Dogs with Steroid-Refractory Inflammatory Bowel Disease. J. Vet. Intern. Med. 2006, 20, 239–244. [CrossRef]

15. Biagi, F.; Maimaris, S.; Vecchiato, C.G.; Costetti, M.; Biagi, G. Gluten-Sensitive Enteropathy of the Irish Setter and Similarities with Human Celiac Disease. Minerva Gastroenterol. Dietol. 2020, 66, 151–156. [CrossRef]

16. Lowrie, M.; Garden, O.A.; Hadjivassiliou, M.; Sanders, D.S.; Powell, R.; Garosi, L. Characterization of Paroxysmal Gluten-Sensitive Dyskinesia in Border Terriers Using Serological Markers. J. Vet. Intern. Med. 2018, 32, 775–781. [CrossRef] [PubMed]

17. Dandrieux, J.R.S.; Martinez Lopez, L.M.; Prakash, N.; Mansfield, C.S. Treatment Response and Long Term Follow up in Nineteen Dogs Diagnosed with Chronic Enteropathy in Australia. Aust. Vet. J. 2019, 97, 301–307. [CrossRef]

18. Honneffer, J.B.; Minamoto, Y.; Suchodolski, J.S. Microbiota Alterations in Acute and Chronic Gastrointestinal Inflammation of Cats and Dogs. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 16489–16497. [CrossRef] [PubMed]

19. Shakir, L.; Javeed, A.; Ashraf, M.; Riaz, A. Metronidazole and the Immune System. Pharmazie 2011, 66, 393–398.

20. Cao, X.; Dong, M.; Shen, J.; Wu, B.; Wu, C.; Du, X.; Wang, Z.; Qi, Y.; Li, B. Tilmicosin and Tylosin Have Anti-Inflammatory Properties via Modulation of COX-2 and iNOS Gene Expression and Production of Cytokines in LPS-Induced Macrophages and Monocytes. Int. J. Antimicrob. Agents 2006, 27, 431–438. [CrossRef]

21. German, A.J.; Hall, E.J.; Day, M.J. Immune Cell Populations within the Duodenal Mucosa of Dogs with Enteropathies. J. Vet. Intern. Med. 2001, 15, 14–25. [CrossRef]

22. Westermarck, E.; Skrzypczak, T.; Harmoinen, J.; Steiner, J.M.; Ruaux, C.G.; Williams, D.A.; Eerola, E.; Sundbäck, P.; Rinkinen, M. Tylosin-Responsive Chronic Diarrhea in Dogs. J. Vet. Intern. Med. 2005, 19, 177–186. [CrossRef]

23. Craven, M.; Simpson, J.W.; Ridyard, A.E.; Chandler, M.L. Canine Inflammatory Bowel Disease: Retrospective Analysis of Diagnosis and Outcome in 80 Cases (1995–2002). J. Small Anim. Pract. 2004, 45, 336–342. [CrossRef]

24. Erdmann, C.; Heilmann, R.M. Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen beim Hund—Diagnostische und therapeutische Aspekte. Tierärztl. Prax. Ausg. K Kleintiere Heimtiere 2017, 45, 317–327. [CrossRef] [PubMed]

25. Rudinsky, A.J.; Howard, J.P.; Bishop, M.A.; Sherding, R.G.; Parker, V.J.; Gilor, C. Dietary Management of Presumptive Proteinlosing Enteropathy in Yorkshire Terriers. J. Small Anim. Pract. 2017, 58, 103–108. [CrossRef]

26. Okanishi, H.; Yoshioka, R.; Kagawa, Y.; Watari, T. The Clinical Efficacy of Dietary Fat Restriction in Treatment of Dogs with Intestinal Lymphangiectasia. J. Vet. Intern. Med. 2014, 28, 809–817. [CrossRef] [PubMed]

27. Dandrieux, J.R.S.; Noble, P.-J.M.; Scase, T.J.; Cripps, P.J.; German, A.J. Comparison of a Chlorambucil-Prednisolone Combination with an Azathioprine-Prednisolone Combination for Treatment of Chronic Enteropathy with Concurrent Protein-Losing Enteropathy in Dogs: 27 Cases (2007–2010). J. Am. Vet. Med. Assoc. 2013, 242, 1705–1714. [CrossRef]

28. de Laforcade, A.; Bacek, L.; Blais, M.; Boyd, C.; Brainard, B.M.; Chan, D.L.; Cortellini, S.; Goggs, R.; Hoareau, G.L.; Koenigshof, A.; et al. 2022 Update of the Consensus on the Rational Use of Antithrombotics and Thrombolytics in Veterinary Critical Care (CURATIVE) Domain 1- Defining Populations at Risk. J. Vet. Emerg. Crit. Care 2022, 32, 289–314. [CrossRef] [PubMed]

29. Jacinto, A.M.L.; Ridyard, A.E.; Aroch, I.; Watson, P.J.; Morrison, L.R.; Chandler, M.L.; Kuzi, S. Thromboembolism in Dogs with Protein-Losing Enteropathy with Non-Neoplastic Chronic Small Intestinal Disease. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 2017, 53, 185–192. [CrossRef]

30. Goodwin, L.V.; Goggs, R.; Chan, D.L.; Allenspach, K. Hypercoagulability in Dogs with Protein-Losing Enteropathy. J. Vet. Intern. Med. 2011, 25, 273–277. [CrossRef]

31. Suchodolski, J.S.; Markel, M.E.; Garcia-Mazcorro, J.F.; Unterer, S.; Heilmann, R.M.; Dowd, S.E.; Kachroo, P.; Ivanov, I.; Minamoto, Y.; Dillman, E.M.; et al. The Fecal Microbiome in Dogs with Acute Diarrhea and Idiopathic Inflammatory Bowel Disease. PLoS ONE 2012, 7, e51907. [CrossRef] [PubMed]

32. Packey, C.D.; Sartor, R.B. Commensal Bacteria, Traditional and Opportunistic Pathogens, Dysbiosis and Bacterial Killing in Inflammatory Bowel Diseases. Curr. Opin. Infect. Dis. 2009, 22, 292–301. [CrossRef] [PubMed]

33. Félix, A.P.; Souza, C.M.M.; De Oliveira, S.G. Biomarkers of Gastrointestinal Functionality in Dogs: A Systematic Review and Meta-Analysis. Anim. Feed Sci. Technol. 2022, 283, 115183. [CrossRef]

34. Xenoulis, P.G.; Palculict, B.; Allenspach, K.; Steiner, J.M.; van House, A.M.; Suchodolski, J.S. Molecular-Phylogenetic Characterization of Microbial Communities Imbalances in the Small Intestine of Dogs with Inflammatory Bowel Disease: Small Intestinal Microbial Communities in Canine IBD. FEMS Microbiol. Ecol. 2008, 66, 579–589. [CrossRef] [PubMed]

35. Cassmann, E.; White, R.; Atherly, T.; Wang, C.; Sun, Y.; Khoda, S.; Mosher, C.; Ackermann, M.; Jergens, A. Alterations of the Ileal and Colonic Mucosal Microbiota in Canine Chronic Enteropathies. PLoS ONE 2016, 11, e0147321. [CrossRef]

36. AlShawaqfeh, M.K.; Wajid, B.; Minamoto, Y.; Markel, M.; Lidbury, J.A.; Steiner, J.M.; Serpedin, E.; Suchodolski, J.S. A Dysbiosis Index to Assess Microbial Changes in Fecal Samples of Dogs with Chronic Inflammatory Enteropathy. FEMS Microbiol. Ecol. 2017, 93, fix136. [CrossRef]

37. Kathrani, A.; Allenspach, K.; Fascetti, A.J.; Larsen, J.A.; Hall, E.J. Alterations in Serum Amino Acid Concentrations in Dogs with Protein-losing Enteropathy. J. Vet. Intern. Med. 2018, 32, 1026–1032. [CrossRef]

38. Whitfield-Cargile, C.M.; Cohen, N.D.; Chapkin, R.S.; Weeks, B.R.; Davidson, L.A.; Goldsby, J.S.; Hunt, C.L.; Steinmeyer, S.H.; Menon, R.; Suchodolski, J.S.; et al. The Microbiota-Derived Metabolite Indole Decreases Mucosal Inflammation and Injury in a Murine Model of NSAID Enteropathy. Gut Microbes 2016, 7, 246–261. [CrossRef]

39. Guard, B.C.; Honneffer, J.B.; Jergens, A.E.; Jonika, M.M.; Toresson, L.; Lawrence, Y.A.; Webb, C.B.; Hill, S.; Lidbury, J.A.; Steiner, J.M.; et al. Longitudinal Assessment of Microbial Dysbiosis, Fecal Unconjugated Bile Acid Concentrations, and Disease Activity in Dogs with Steroid-responsive Chronic Inflammatory Enteropathy. J. Vet. Intern. Med. 2019, 33, 1295–1305. [CrossRef]

40. Wang, S.; Martins, R.; Sullivan, M.C.; Friedman, E.S.; Misic, A.M.; El-Fahmawi, A.; de Martinis, E.C.P.; O’Brien, K.; Chen, Y.; Bradley, C.; et al. Diet-Induced Remission in Chronic Enteropathy Is Associated with Altered Microbial Community Structure and Synthesis of Secondary Bile Acids. Microbiome 2019, 7, 126. [CrossRef] [PubMed]

41. Mariaule, V.; Kriaa, A.; Soussou, S.; Rhimi, S.; Boudaya, H.; Hernandez, J.; Maguin, E.; Lesner, A.; Rhimi, M. Digestive Inflammation: Role of Proteolytic Dysregulation. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2817. [CrossRef]

42. Motta, J.; Magne, L.; Descamps, D.; Rolland, C.; Squarzoni–Dale, C.; Rousset, P.; Martin, L.; Cenac, N.; Balloy, V.; Huerre, M.; et al. Modifying the Protease, Antiprotease Pattern by Elafin Overexpression Protects Mice From Colitis. Gastroenterology 2011, 140, 1272–1282. [CrossRef]

43. Hernandez, J.; Kriaa, A.; Mariaule, V.; Jablaoui, A.; Drut, A.; Sénécat, O.; Maguin, E.; Rhimi, M. Microbiote Intestinal et Équilibre Protéolytique Dans Les Entéropathies Inflammatoires Du Chien. Bull. De L’académie Vétérinaire De Fr. 2022, 175, 1–7. [CrossRef]

44. Denadai-Souza, A.; Bonnart, C.; Tapias, N.S.; Marcellin, M.; Gilmore, B.; Alric, L.; Bonnet, D.; Burlet-Schiltz, O.; Hollenberg, M.D.; Vergnolle, N.; et al. Functional Proteomic Profiling of Secreted Serine Proteases in Health and Inflammatory Bowel Disease. Sci. Rep. 2018, 8, 7834. [CrossRef] [PubMed]

45. Maeda, S.; Ohno, K.; Uchida, K.; Igarashi, H.; Goto-Koshino, Y.; Fujino, Y.; Tsujimoto, H. Intestinal Protease-Activated Receptor-2 and Fecal Serine Protease Activity Are Increased in Canine Inflammatory Bowel Disease and May Contribute to Intestinal Cytokine Expression. J. Vet. Med. Sci. 2014, 76, 1119–1127. [CrossRef]

46. Comito, R.; Porru, E.; Interino, N.; Conti, M.; Terragni, R.; Gotti, R.; Candela, M.; Simoni, P.; Roda, A.; Fiori, J. Metabolic Bile Acid Profile Impairments in Dogs Affected by Chronic Inflammatory Enteropathy. Metabolites 2023, 13, 980. [CrossRef] [PubMed]

47. Rivière, A.; Selak, M.; Lantin, D.; Leroy, F.; de Vuyst, L. Bifidobacteria and Butyrate-Producing Colon Bacteria: Importance and Strategies for Their Stimulation in the Human Gut. Front. Microbiol. 2016, 7, 00979. [CrossRef]

48. Arpaia, N.; Campbell, C.; Fan, X.; Dikiy, S.; van Der Veeken, J.; de Roos, P.; Liu, H.; Cross, J.R.; Pfeffer, K.; Coffer, P.J.; et al. Metabolites Produced by Commensal Bacteria Promote Peripheral Regulatory T-Cell Generation. Nature 2013, 504, 451–455. [CrossRef] [PubMed]

49. Rhimi, S.; Kriaa, A.; Mariaule, V.; Saidi, A.; Drut, A.; Jablaoui, A.; Akermi, N.; Maguin, E.; Hernandez, J.; Rhimi, M. The Nexus of Diet, Gut Microbiota and Inflammatory Bowel Diseases in Dogs. Metabolites 2022, 12, 1176. [CrossRef]

50. Peng, L.; Li, Z.-R.; Green, R.S.; Holzman, I.R.; Lin, J. Butyrate Enhances the Intestinal Barrier by Facilitating Tight Junction Assembly via Activation of AMP-Activated Protein Kinase in Caco-2 Cell Monolayers. J. Nutr. 2009, 139, 1619–1625. [CrossRef] [PubMed]

51. Kriaa, A.; Mariaule, V.; Jablaoui, A.; Rhimi, S.; Mkaouar, H.; Hernandez, J.; Korkmaz, B.; Lesner, A.; Maguin, E.; Aghdassi, A.; et al. Bile Acids: Key Players in Inflammatory Bowel Diseases? Cells 2022, 11, 901. [CrossRef]

52. Blake, A.B.; Guard, B.C.; Honneffer, J.B.; Lidbury, J.A.; Steiner, J.M.; Suchodolski, J.S. Altered Microbiota, Fecal Lactate, and Fecal Bile Acids in Dogs with Gastrointestinal Disease. PLoS ONE 2019, 14, e0224454. [CrossRef]

53. Suchodolski, J.S.; Dowd, S.E.; Westermarck, E.; Steiner, J.M.; Wolcott, R.D.; Spillmann, T.; Harmoinen, J.A. The Effect of the Macrolide Antibiotic Tylosin on Microbial Diversity in the Canine Small Intestine as Demonstrated by Massive Parallel 16S rRNA Gene Sequencing. BMC Microbiol. 2009, 9, 210. [CrossRef]

54. Werner, M.; Suchodolski, J.S.; Straubinger, R.K.; Wolf, G.; Steiner, J.M.; Lidbury, J.A.; Neuerer, F.; Hartmann, K.; Unterer, S. Effect of Amoxicillin-clavulanic Acid on Clinical Scores, Intestinal Microbiome, and Amoxicillin-resistant Escherichia Coli in Dogs with Uncomplicated Acute Diarrhea. J. Vet. Intern. Med. 2020, 34, 1166–1176. [CrossRef] [PubMed]

55. Ziese, A.-L.; Suchodolski, J.S. Impact of Changes in Gastrointestinal Microbiota in Canine and Feline Digestive Diseases. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 2021, 51, 155–169. [CrossRef] [PubMed]

56. Manchester, A.C.; Webb, C.B.; Blake, A.B.; Sarwar, F.; Lidbury, J.A.; Steiner, J.M.; Suchodolski, J.S. Long-term Impact of Tylosin on Fecal Microbiota and Fecal Bile Acids of Healthy Dogs. J. Vet. Intern. Med. 2019, 33, 2605–2617. [CrossRef] [PubMed]

57. Suchodolski, J.S. Diagnosis and Interpretation of Intestinal Dysbiosis in Dogs and Cats. Vet. J. 2016, 215, 30–37. [CrossRef] [PubMed]

58. Kilpinen, S.; Spillmann, T.; Syrjä, P.; Skrzypczak, T.; Louhelainen, M.; Westermarck, E. Effect of Tylosin on Dogs with Suspected Tylosin-Responsive Diarrhea: A Placebo-Controlled, Randomized, Double-Blinded, Prospective Clinical Trial. Acta Vet. Scand. 2011, 53, 26. [CrossRef] [PubMed]

59. Kilpinen, S.; Spillmann, T.; Westermarck, E. Efficacy of Two Low-Dose Oral Tylosin Regimens in Controlling the Relapse of Diarrhea in Dogs with Tylosin-Responsive Diarrhea: A Prospective, Single-Blinded, Two-Arm Parallel, Clinical Field Trial. Acta Vet. Scand. 2014, 56, 43. [CrossRef]

60. Igarashi, H.; Maeda, S.; Ohno, K.; Horigome, A.; Odamaki, T.; Tsujimoto, H. Effect of Oral Administration of Metronidazole or Prednisolone on Fecal Microbiota in Dogs. PLoS ONE 2014, 9, e107909. [CrossRef]

61. Pilla, R.; Gaschen, F.P.; Barr, J.W.; Olson, E.; Honneffer, J.B.; Guard, B.C.; Blake, A.B.; Villanueva, D.; Khattab, M.R.; AlShawaqfeh, M.K.; et al. Effects of Metronidazole on the Fecal Microbiome and Metabolome in Healthy Dogs. J. Vet. Intern. Med. 2020, 34, 1853–1866. [CrossRef] [PubMed]

62. Belchik, S.E.; Oba, P.M.; Wyss, R.; Asare, P.T.; Vidal, S.; Miao, Y.; Adesokan, Y.; Suchodolski, J.S.; Swanson, K.S. Effects of a Milk Oligosaccharide Biosimilar on Fecal Characteristics, Microbiota, and Bile Acid, Calprotectin, and Immunoglobulin Concentrations of Healthy Adult Dogs Treated with Metronidazole. J. Anim. Sci. 2023, 101, skad011. [CrossRef] [PubMed]

63. Pinna, C.; Vecchiato, C.G.; Grandi, M.; Mammi, L.M.E.; Stefanelli, C.; Biagi, G. In Vitro Evaluation of the Effects of Tylosin on the Composition and Metabolism of Canine Fecal Microbiota. Animals 2020, 10, 98. [CrossRef]

64. Marclay, M.; Dwyer, E.; Suchodolski, J.S.; Lidbury, J.A.; Steiner, J.M.; Gaschen, F.P. Recovery of Fecal Microbiome and Bile Acids in Healthy Dogs after Tylosin Administration with and without Fecal Microbiota Transplantation. Vet. Sci. 2022, 9, 324. [CrossRef] [PubMed]

65. Gobeli, S.; Berset, C.; Burgener, A.I.; Perreten, V. Antimicrobial Susceptibility of Canine Clostridium Perfringens Strains from Switzerland. Schweiz. Arch. Für Tierheilkd. 2012, 154, 247–250. [CrossRef]

66. Orden, C.; Blanco, J.L.; Álvarez-Pérez, S.; Garcia-Sancho, M.; Rodriguez-Franco, F.; Sainz, A.; Villaescusa, A.; Harmanus, C.; Kuijper, E.; Garcia, M.E. Isolation of Clostridium Difficile from Dogs with Digestive Disorders, Including Stable MetronidazoleResistant Strains. Anaerobe 2017, 43, 78–81. [CrossRef]

67. Nagy, E. What Do We Know about the Diagnostics, Treatment and Epidemiology of Clostridioides (Clostridium) Difficile Infection in Europe? J. Infect. Chemother. 2018, 24, 164–170. [CrossRef]

68. Toombs-Ruane, L.J.; Benschop, J.; French, N.P.; Biggs, P.J.; Midwinter, A.C.; Marshall, J.C.; Chan, M.; Drinkovi´c, D.; Fayaz, A.; Baker, M.G.; et al. Carriage of Extended-Spectrum-Beta-Lactamase- and AmpC Beta-Lactamase-Producing Escherichia Coli Strains from Humans and Pets in the Same Households. Appl. Environ. Microbiol. 2020, 86, e01613-20. [CrossRef]

69. Belas, A.; Menezes, J.; Gama, L.T.; Pomba, C. Sharing of Clinically Important Antimicrobial Resistance Genes by Companion Animals and Their Human Household Members. Microb. Drug Resist. 2020, 26, 1174–1185. [CrossRef] [PubMed]

70. Gómez-Sanz, E.; Ceballos, S.; Ruiz-Ripa, L.; Zarazaga, M.; Torres, C. Clonally Diverse Methicillin and Multidrug Resistant Coagulase Negative Staphylococci Are Ubiquitous and Pose Transfer Ability Between Pets and Their Owners. Front. Microbiol. 2019, 10, 485. [CrossRef] [PubMed]

71. Cerquetella, M.; Rossi, G.; Suchodolski, J.S.; Schmitz, S.S.; Allenspach, K.; Rodríguez-Franco, F.; Furlanello, T.; Gavazza, A.; Marchegiani, A.; Unterer, S.; et al. Proposal for Rational Antibacterial Use in the Diagnosis and Treatment of Dogs with Chronic Diarrhoea. J. Small Anim. Pract. 2020, 61, 211–215. [CrossRef] [PubMed]

72. Aggeletopoulou, I.; Konstantakis, C.; Assimakopoulos, S.F.; Triantos, C. The Role of the Gut Microbiota in the Treatment of Inflammatory Bowel Diseases. Microb. Pathog. 2019, 137, 103774. [CrossRef]

73. Rufino, M.N.; Aleixo, G.F.P.; Trombine-Batista, I.E.; Giuffrida, R.; Keller, R.; Bremer-Neto, H. Systematic Review and MetaAnalysis of Preclinical Trials Demonstrate Robust Beneficial Effects of Prebiotics in Induced Inflammatory Bowel Disease. J. Nutr. Biochem. 2018, 62, 1–8. [CrossRef]

74. Koleva, P.T.; Valcheva, R.S.; Sun, X.; Gänzle, M.G.; Dieleman, L.A. Inulin and Fructo-Oligosaccharides Have Divergent Effects on Colitis and Commensal Microbiota in HLA-B27 Transgenic Rats. Br. J. Nutr. 2012, 108, 1633–1643. [CrossRef] [PubMed]

75. Hedin, C.; Mullard, M.; Sharratt, E.; Jansen, C.; Sanderson, J.; Shirlaw, P.; Howe, L.; Djemal, S.; Stagg, A.; Lindsay, J.; et al. Probiotic and Prebiotic Use in Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Case-Control Study. Inflamm. Bowel Dis. 2010, 16, 2099–2108. [CrossRef]

76. Ferenczi, S.; Szegi, K.; Winkler, Z.; Barna, T.; Kovács, K.J. Oligomannan Prebiotic Attenuates Immunological, Clinical and Behavioral Symptoms in Mouse Model of Inflammatory Bowel Disease. Sci. Rep. 2016, 6, 34132. [CrossRef]

77. Cai, Y.; Liu, W.; Lin, Y.; Zhang, S.; Zou, B.; Xiao, D.; Lin, L.; Zhong, Y.; Zheng, H.; Liao, Q.; et al. Compound Polysaccharides Ameliorate Experimental Colitis by Modulating Gut Microbiota Composition and Function. J. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 34, 1554–1562. [CrossRef] [PubMed]

78. Valcheva, R.; Koleva, P.; Martínez, I.; Walter, J.; Gänzle, M.G.; Dieleman, L.A. Inulin-Type Fructans Improve Active Ulcerative Colitis Associated with Microbiota Changes and Increased Short-Chain Fatty Acids Levels. Gut Microbes 2019, 10, 334–357. [CrossRef]

79. Laurell, A.; Sjöberg, K. Prebiotics and Synbiotics in Ulcerative Colitis. Scand. J. Gastroenterol. 2017, 52, 477–485. [CrossRef]

80. Peters, V.; Dijkstra, G.; Campmans-Kuijpers, M.J.E. Are All Dietary Fibers Equal for Patients with Inflammatory Bowel Disease? A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Nutr. Rev. 2021, 80, 1179–1193. [CrossRef]

81. Slavin, J. Fiber and Prebiotics: Mechanisms and Health Benefits. Nutrients 2013, 5, 1417–1435. [CrossRef]

82. Segarra, S.; Martínez-Subiela, S.; Cerdà-Cuéllar, M.; Martínez-Puig, D.; Muñoz-Prieto, A.; Rodríguez-Franco, F.; Rodríguez-Bertos, A.; Allenspach, K.; Velasco, A.; Cerón, J. Oral Chondroitin Sulfate and Prebiotics for the Treatment of Canine Inflammatory Bowel Disease: A Randomized, Controlled Clinical Trial. BMC Vet. Res. 2016, 12, 49. [CrossRef]

83. Glanemann, B.; Seo, Y.-J.; Priestnall, S.L.; Garden, O.A.; Kilburn, L.; Rossoni-Serao, M.; Segarra, S.; Mochel, J.P.; Allenspach, K. Clinical Efficacy of Prebiotics and Glycosaminoglycans versus Placebo In Dogs with Food Responsive Enteropathy Receiving a Hydrolyzed Diet: A Pilot Study. PLoS ONE 2021, 16, e0250681. [CrossRef]

84. Sahoo, D.K.; Allenspach, K.; Mochel, J.P.; Parker, V.; Rudinsky, A.J.; Winston, J.A.; Bourgois-Mochel, A.; Ackermann, M.; Heilmann, R.M.; Köller, G.; et al. Synbiotic-IgY Therapy Modulates the Mucosal Microbiome and Inflammatory Indices in Dogs with Chronic Inflammatory Enteropathy: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Vet. Sci. 2022, 10, 25. [CrossRef] [PubMed]

85. Pinna, C.; Vecchiato, C.G.; Bolduan, C.; Grandi, M.; Stefanelli, C.; Windisch, W.; Zaghini, G.; Biagi, G. Influence of Dietary Protein and Fructooligosaccharides on Fecal Fermentative End-Products, Fecal Bacterial Populations and Apparent Total Tract Digestibility in Dogs. BMC Vet. Res. 2018, 14, 106. [CrossRef]

86. Rahim, M.A.; Saeed, F.; Khalid, W.; Hussain, M.; Anjum, F.M. Functional and Nutraceutical Properties of Fructo-Oligosaccharides Derivatives: A Review. Int. J. Food Prop. 2021, 24, 1588–1602. [CrossRef]

87. WHO. Probiotics in Food: Health and Nutritional Properties and Guidelines for Evaluation; Food and Agriculture Organization of the United Nations, World Health Organization, Eds.; FAO Food and Nutrition Paper; Food and Agriculture Organization of the United Nations, World Health Organization: Rome, Italy, 2006; ISBN 978-92-5-105513-7.

88. Jensen, A.P.; Bjørnvad, C.R. Clinical Effect of Probiotics in Prevention or Treatment of Gastrointestinal Disease in Dogs: A Systematic Review. J. Vet. Intern. Med. 2019, 33, 1849–1864. [CrossRef] [PubMed]

89. Rossi, G.; Pengo, G.; Caldin, M.; Palumbo Piccionello, A.; Steiner, J.M.; Cohen, N.D.; Jergens, A.E.; Suchodolski, J.S. Comparison of Microbiological, Histological, and Immunomodulatory Parameters in Response to Treatment with Either Combination Therapy with Prednisone and Metronidazole or Probiotic VSL#3 Strains in Dogs with Idiopathic Inflammatory Bowel Disease. PLoS ONE 2014, 9, e94699. [CrossRef]

90. D’Angelo, S.; Fracassi, F.; Bresciani, F.; Galuppi, R.; Diana, A.; Linta, N.; Bettini, G.; Morini, M.; Pietra, M. Effect of Saccharomyces Boulardii in Dogs with Chronic Enteropathies: Double-Blinded, Placebo-Controlled Study. Vet. Rec. 2018, 182, 258. [CrossRef] [PubMed]

91. Tsilingiri, K.; Rescigno, M. Postbiotics: What Else? Benef. Microbes 2013, 4, 101–107. [CrossRef] [PubMed]

92. Dobson, A.; Cotter, P.D.; Ross, R.P.; Hill, C. Bacteriocin Production: A Probiotic Trait? Appl. Environ. Microbiol. 2012, 78, 1–6. [CrossRef] [PubMed]

93. Takáˇcová, M.; Bomba, A.; Tóthová, C.; Michál’ová, A.; Turˇna, H. Any Future for Faecal Microbiota Transplantation as a Novel Strategy for Gut Microbiota Modulation in Human and Veterinary Medicine? Life 2022, 12, 723. [CrossRef] [PubMed]

94. Chapman, B.C.; Moore, H.B.; Overbey, D.M.; Morton, A.P.; Harnke, B.; Gerich, M.E.; Vogel, J.D. Fecal Microbiota Transplant in Patients with Clostridium Difficile Infection: A Systematic Review. J. Trauma Acute Care Surg. 2016, 81, 756–764. [CrossRef] [PubMed]

95. Lopetuso, L.R.; Deleu, S.; Godny, L.; Petito, V.; Puca, P.; Facciotti, F.; Sokol, H.; Ianiro, G.; Masucci, L.; Abreu, M.; et al. The First International Rome Consensus Conference on Gut Microbiota and Faecal Microbiota Transplantation in Inflammatory Bowel Disease. Gut 2023, 72, 1642–1650. [CrossRef] [PubMed]

96. Innocente, G.; Patuzzi, I.; Furlanello, T.; Di Camillo, B.; Bargelloni, L.; Giron, M.C.; Facchin, S.; Savarino, E.; Azzolin, M.; Simionati, B. Machine Learning and Canine Chronic Enteropathies: A New Approach to Investigate FMT Effects. Vet. Sci. 2022, 9, 502. [CrossRef]

97. Niina, A.; Kibe, R.; Suzuki, R.; Yuchi, Y.; Teshima, T.; Matsumoto, H.; Kataoka, Y.; Koyama, H. Improvement in Clinical Symptoms and Fecal Microbiome After Fecal Microbiota Transplantation in a Dog with Inflammatory Bowel Disease. Vet. Med. Res. Rep. 2019, 10, 197–201. [CrossRef] [PubMed]

98. Niina, A.; Kibe, R.; Suzuki, R.; Yuchi, Y.; Teshima, T.; Matsumoto, H.; Kataoka, Y.; Koyama, H. Fecal Microbiota Transplantation as a New Treatment for Canine Inflammatory Bowel Disease. Biosci. Microbiota Food Health 2021, 40, 98–104. [CrossRef] [PubMed]

99. Sugita, K.; Shima, A.; Takahashi, K.; Matsuda, Y.; Miyajima, M.; Hirokawa, M.; Kondo, H.; Kimura, J.; Ishihara, G.; Ohmori, K. Successful Outcome after a Single Endoscopic Fecal Microbiota Transplantation in a Shiba Dog with Non-Responsive Enteropathy during the Treatment with Chlorambucil. J. Vet. Med. Sci. 2021, 83, 984–989. [CrossRef]

100. Cerquetella, M.; Marchegiani, A.; Rossi, G.; Trabalza-Marinucci, M.; Passamonti, F.; Isidori, M.; Rueca, F. Case Report: Oral Fecal Microbiota Transplantation in a Dog Suffering From Relapsing Chronic Diarrhea—Clinical Outcome and Follow-Up. Front. Vet. Sci. 2022, 9, 893342. [CrossRef]

101. Toresson, L.; Spillmann, T.; Pilla, R.; Ludvigsson, U.; Hellgren, J.; Olmedal, G.; Suchodolski, J.S. Clinical Effects of Faecal Microbiota Transplantation as Adjunctive Therapy in Dogs with Chronic Enteropathies—A Retrospective Case Series of 41 Dogs. Vet. Sci. 2023, 10, 271. [CrossRef]

102. Collier, A.J.; Gomez, D.E.; Monteith, G.; Plattner, B.L.; Verbrugghe, A.; Webb, J.; Weese, J.S.; Blois, S.L. Investigating Fecal Microbial Transplant as a Novel Therapy in Dogs with Inflammatory Bowel Disease: A Preliminary Study. PLoS ONE 2022, 17, e0276295. [CrossRef]

103. Boterro, E.; Benvenuti, E.; Ruggiero, P. Faecal Microbiota Transplantation in 16 Dogs with Idiopathic Inflammatory Bowel Disease. Veterinaria 2017, 31, 1–12.

104. Toresson, L.; Steiner, J.M.; Suchodolski, J.S. Cholestyramine Treatment in Two Dogs with Presumptive Bile Acid Diarrhoea: A Case Report. Canine Med. Genet. 2021, 8, 1. [CrossRef]

105. Jablonski Wennogle, S.A.; Stockman, J.; Webb, C.B. Prospective Evaluation of a Change in Dietary Therapy in Dogs with Steroid-resistant Protein-losing Enteropathy. J. Small Anim. Pract. 2021, 62, 756–764. [CrossRef] [PubMed]

106. Duvergé, S.; Santos, N.; Dias, M.; Hebert, M.; Bettin, E.; Signorelli, F.; Hernandez, J.; Procoli, F.; Leal, R. The Impact of Diet Reassessment in the Medical Management of Refractory Chronic Enteropathy in Dogs-A Retrospective Multicentric Study. In Proceedings of the European Veterinary Internal Medicine—Companion Animals Annual Congress, Gothenburg, Sweden, 3 September 2022.

107. Nagata, N.; Ohta, H.; Yokoyama, N.; Teoh, Y.B.; Nisa, K.; Sasaki, N.; Osuga, T.; Morishita, K.; Takiguchi, M. Clinical Characteristics of Dogs with Food-responsive Protein-losing Enteropathy. J. Vet. Intern. Med. 2020, 34, 659–668. [CrossRef] [PubMed]

108. Jergens, A.E.; Heilmann, R.M. Canine Chronic Enteropathy—Current State-of-the-Art and Emerging Concepts. Front. Vet. Sci. 2022, 9, 923013. [CrossRef] [PubMed]

109. Hernandez, J.; Dandrieux, J.R.S. From Bench Top to Clinics: How New Tests Can Be Helpful in Diagnosis and Management of Dogs with Chronic Enteropathies. Vet. Clin. N. Am. Small Anim. Pract. 2021, 51, 137–153. [CrossRef] [PubMed]

110. Heilmann, R.M.; Berghoff, N.; Mansell, J.; Grützner, N.; Parnell, N.K.; Gurtner, C.; Suchodolski, J.S.; Steiner, J.M. Association of Fecal Calprotectin Concentrations with Disease Severity, Response to Treatment, and Other Biomarkers in Dogs with Chronic Inflammatory Enteropathies. J. Vet. Intern. Med. 2018, 32, 679–692. [CrossRef]

 

Отказ от ответственности/Примечание издателя: заявления, мнения и данные, содержащиеся во всех публикациях, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не MDPI и/или редакторам. MDPI и/или редакторы отказываются от ответственности за любой вред, нанесенный людям или имуществу в результате использования любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании.